傳統(tǒng)藥物設計常常專注于優(yōu)化藥物結(jié)合親和力，但面對越來越多缺乏高親和力配體結(jié)合位點的藥物干預靶點的發(fā)現(xiàn)，傳統(tǒng)的小分子成藥技術(shù)逐漸顯得力不從心。然而靶向蛋白降解嵌合體(PROTAC)技術(shù)的出現(xiàn)，讓打破小分子藥物的瓶頸成為可能。

該技術(shù)通過應用小分子化合物招募細胞中的E3泛素連接酶，利用自身的泛素-蛋白酶體系統(tǒng)實現(xiàn)對靶向特定蛋白的降解。理論上，只需要小分子藥物短暫地與致癌蛋白結(jié)合，給致癌蛋白打上“泛素化”的標簽就可以實現(xiàn)高效特異性的蛋白降解。這一特質(zhì)的發(fā)現(xiàn)，讓PROTAC技術(shù)在近年來迅速興起，并成為一種被全球業(yè)界認可的極具潛力的藥物研發(fā)方向。

身為中國創(chuàng)新藥研發(fā)領(lǐng)域的領(lǐng)頭羊，亞盛醫(yī)藥對于當前全球范圍內(nèi)小分子研發(fā)領(lǐng)域最前沿的PROTAC技術(shù)同樣保持高度關(guān)注，并積極開展了國際化研發(fā)、交流與合作。

智通財經(jīng)APP了解到，12月30日， 亞盛醫(yī)藥-B(06855)正式宣布，公司與密歇根大學達成協(xié)議，將獲得一項基于蛋白降解靶向嵌合體(Proteolysis-Targeting Chimeras, PROTACs)技術(shù)開發(fā)的MDM2蛋白降解劑的全球獨家權(quán)益。該臨床候選物已進入IND申報試驗階段。

MDM2是腫瘤抑制因子p53的關(guān)鍵負調(diào)節(jié)因子，是迄今為止發(fā)現(xiàn)的最強的凋亡抑制因子之一，在腫瘤中高表達，對腫瘤的發(fā)生和發(fā)展起到重要的作用。MDM2抑制劑通過高親和力結(jié)合MDM2蛋白，阻斷MDM2-p53相互作用從而恢復p53腫瘤抑制活性。然而MDM2抑制劑還存在一些問題，包括劑量受到血液學及相關(guān)毒性的限制等。因此，迫切需要開發(fā)靶向MDM2用于腫瘤治療的新策略。

而PROTAC技術(shù)是通過泛素-蛋白酶體系統(tǒng)(UPS)誘導靶向蛋白降解的一種全新技術(shù)。此技術(shù)自問世以來受到來自學術(shù)界和工業(yè)界的廣泛關(guān)注。區(qū)別于傳統(tǒng)的占據(jù)驅(qū)動(occupancy-driven)的藥理學原理，事件驅(qū)動(event-driven)的PROTAC技術(shù)具有諸多優(yōu)勢，比如具有高活性、高選擇性，催化降解作用模式，靶向不可成藥靶點等。

亞盛醫(yī)藥共同創(chuàng)始人兼首席科學顧問、密歇根大學Warner-Lambert/Parke-Davis醫(yī)學教授、內(nèi)科教授、藥理學教授和藥物化學專業(yè)教授、密歇根醫(yī)療創(chuàng)新中心主任王少萌博士是這一研發(fā)領(lǐng)域的領(lǐng)軍人物。王少萌教授課題組通過運用PROTAC技術(shù)，對他們之前開發(fā)的MDM2抑制劑進行系統(tǒng)的構(gòu)效關(guān)系研究，獲得了能夠有效誘導MDM2快速降解的高效MDM2降解劑。MDM2降解劑可以在小鼠異種移植的腫瘤模型中完全并持久地抑制腫瘤的生長。

王少萌博士表示：“PROTAC作為新穎的誘導蛋白降解方式已成為一種全新的藥物發(fā)現(xiàn)策略。研究表明，PROTAC誘導MDM2降解不僅可以增強MDM2抑制劑活性和有效性，而且可以維持MDM2蛋白處于長期抑制的水平，此項技術(shù)為臨床上治療MDM2驅(qū)動的白血病及其他類型的腫瘤提供了新的研究策略。我們期待亞盛醫(yī)藥的進一步開發(fā)。”

亞盛醫(yī)藥董事長楊大俊博士表示：“PROTAC技術(shù)的興起與突破是小分子藥物研發(fā)的又一革命性進展，該技術(shù)以其可靶向傳統(tǒng)“不可成藥”蛋白的獨特優(yōu)勢而備受業(yè)界關(guān)注。我們很高興與密歇根大學達成此項協(xié)議，從而涉足基于PROTAC技術(shù)的MDM2蛋白降解劑研發(fā)的新興領(lǐng)域，也是對亞盛現(xiàn)有產(chǎn)品線的重要擴充。我們將加快對這一MDM2蛋白降解劑的研究及開發(fā)，早日為尚未滿足、急需的臨床需求提供有效的治療選擇。”